基礎研究

糖尿病代謝科 基礎研究

分子病態学研究班

主任研究員 医師 菊池 貴子
      明治薬科大学 教授 櫛山 暁史
技術補佐員 1名

研究内容

分子病態学研究班では、分子生物学的手法・発想をもとに、生化学・生理学研究及び疫学研究も含め、他のグループとも連携しながら幅広く研究活動を行っています(業績集はこちらから)。

主な研究テーマ

  • インスリン抵抗性誘導因子による合併症発症メカニズム
  • インスリンシグナルに対する創薬ターゲットの追求
  • 血清中の糖尿病合併症誘導性/抑制性因子の探索
  • 糖尿病と骨粗鬆症の関連の研究
  • 糖尿病合併症をもたらす因子の研究

当グループでは東京大学医学部・広島大学・東北大学などに多くの教授・研究者を輩出しており、OBの先生方とも提携して研究を進めています。
研究手法は生化学・分子生物学的手法の他に、免疫組織化学・生理学的手法、時には疫学をも用いて、対象は培養細胞から動物、またヒトサンプルも用いて広くインスリン抵抗性の原因・インスリン抵抗性に関連する病態についてのメカニズムを明らかにしていきます。

研究活動概略

2013年

科研費基盤(C)
「食事に起因する酸化ストレスによる生活習慣病発症の機序の解明」

第56回日本糖尿病学会学術総会
・空腹時活性化GLP-1によるDPP4阻害薬シタグリプチンの効果予測
・高脂肪食負荷マウスにおけるmTORC2の糖脂質代謝に果たす役割の検討

2012年

分子糖尿病研究会Research Travel Grant
「インスリン抵抗性および大血管障害におけるマクロファージ由来resistin like molecule βの意義」

万有生命科学振興国際交流財団Banyu Foundation Research Grant生活習慣病領域
「マクロファージ由来キサンチン酸化還元酵素による生活習慣病の発症メカニズムの解析」

第55回日本糖尿病学会学術総会
・インスリン分泌能と関連する血糖変動の指標の特徴

日本イーライリリー株式会社教育・研究助成金
「組織特異的なキサンチンオキシダーゼのインスリン抵抗性への作用の解析」

科研費若手(B)
2011年より継続

2011年

第13回骨粗鬆症学会 健診・骨ドック分科会
2型糖尿病患者における骨折リスクに関する横断的研究

第84回日本生化学会大会
Mechanism of atherosclerosis development facilitated by resistin like molecule beta

第54回日本糖尿病学会学術総会
・キサンチンオキシダーゼ経路のマクロファージ泡沫化と動脈硬化への関与
・CGMからみた血糖変動指標と糖尿病の病態の検討

科研費若手(B)
インスリン抵抗性に関与する自然免疫システムにおけるレジスチン様分子の役割の解析

2010年

第53回日本糖尿病学会学術総会(優秀演題)
マクロファージから分泌されるレジスチン様分子β(RELMβ)の生理的意義とインスリン抵抗性の発症機序

70th ADA Scientific Sessions
・Involvement of xanthine oxidase pathway in pathogenesis of macrophage activation
・Macrophage Foam Cell Formation Is Augmented in Serum from Patients with Diabetic Angiopathy
・LST8 level controls basal p70S6 kinase and Akt phosphorylations, and mTORC1 and mTORC2 negatively regulate each other by competing for association with LST8

BMB2010
Hypoxanthine-xanthine oxidase pathway is involved in pathogenesis of macrophage activation and atherosclerosis

The 3rd Insulin Resistance in Metabolic Disease Forum
Xanthine oxidase inhibitor, allopurinol inhibits macrophage foam cell formation, thereby protects from the development of atherosclerosis

科研費若手(B)
2009年より継続

日本イーライリリー株式会社教育・研究助成金
mTORシグナルの生理的意義の解明

2009年
菊池貴子主任研究員着任

第52回日本糖尿病学会年次学術集会
・インスリン抵抗性を誘導するレジスチンファミリー分子(resistin,RELMβ)の動脈硬化への独立した役割の解析
・mTORシグナルのAktリン酸化への関与

BMB2009
腸管およびマクロファージに由来するレジスチン様分子β は動脈硬化・インスリン抵抗性の進展及び発がんに関与する

69th ADA Scientific Sessions
Impaired mTORc1 stability results in LST8 transfer to mTORc2 and the enhancement of Akt phosphorylation in HepG2 cells

骨粗鬆症財団研究助成
「2型糖尿病患者の骨折に対する骨質治療による介入研究T2DM-BBQ」開始(UMIN000002561)

科研費若手(B)
動脈硬化形成におけるマクロファージ由来レジスチン様分子の作用の解析

武田科学振興財団医学系研究奨励
腸内免疫防御反応のインスリン抵抗性への関与

日本イーライリリー株式会社教育・研究助成金
レジスチンおよびレジスチン様分子受容体の同定・機能解析

2008年

糖尿病学会
マクロファージ成熟アッセイの確立による血清の血管合併症誘発能の評価

68th ADA scientific sessions
・Functionally distinct roles of each member of the resistin family in insulin resistance and atherosclerosis
・Quantitative assay for serum atherogenic competency based on in vitro foaming cell formation of J774.1 macrophage

動脈硬化Update最優秀賞受賞
RELMβの動脈硬化進展・不安定化機構に対する役割の解析

三井生命医学研究助成
糖尿病患者に対するインスリン抵抗性介入がもたらす動脈硬化症への影響のバイオアッセイ

日本イーライリリー株式会社教育・研究助成金
インスリン抵抗性関連分子resistin・RELM βの未知受容体の同定

2007年

科研費若手(B)
Resistin様分子の動脈硬化における役割の解析

特許公開2009-145132
大腸癌、動脈硬化症、又はメタボリックシンドロームの検出方法

アステラス製薬シンポジウム糖尿病
Insulin resistance-inducible RELM(resistin like molecule)β also involves atherosclerosis via endothelial dysfunction

2006年
櫛山暁史主任研究員着任

業績集

2013年

Zhang J, Nakatsu Y, Sinjo T, Guo Y, Sakoda H, Yamamotoya T, Otani Y, Okubo H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Katagiri H, Takahashi SI, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
Par14 associates with IRS-1, thereby enhancing insulin-induced IRS-1 phosphorylation and metabolic actions. J Biol Chem. 2013 May 29. in press(査読有)

Akifumi Kushiyama, Hideyuki Sakoda, Naohide Oue, Masamichi Okubo, Yusuke Nakatsu, Haruya Ono, Toshiaki Fukushima, Hideaki Kamata, Fusanori Nishimura, Takako Kikuchi, Midori Fujishiro, Koichi Nishiyama, Hiroyuki Aburatani, Sakura Kushiyama, Masaki Iizuka, Naoyuki Taki, Jeffrey Encinas, Kazuhiro Sentani, Narumi Ogonuki, Atsuo Ogura, Shoji Kawazu, Wataru Yasui, Yukihito Higashi, Hiroki Kurihara, Hideki Katagiri and Tomoichiro Asano
Resistin-like molecule β is abundantly expressed in foam cells and is involved in atherosclerosis development. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2013 in press(査読有)PubMed

Akifumi Kushiyama, Yoko Yoshida, Takako Kikuchi, Naoki Suzawa, Mayumi Yamamoto, Kentaro Tanaka, Tazu Tahara, Toshiko Takao, Yukiko Onishi, and Shoji Kawazu.
A 20-year trend of increasing obesity in young patients with poorly controlled type 2 diabetes at first diagnosis in urban Japan.Journal of Diabetes Investigation 2013 in press(査読有)

Otani Y, Nakatsu Y, Sakoda H, Fukushima T, Fujishiro M, Kushiyama A, Okubo H, Ohno H, Nishimura F, Kamata H, Katagiri H, Asano T. Integrator complex plays an essential role in adipose differentiation.Biochem Biophys Res Commun. 2013 Mar 21.(査読有)

2012年

Nakatsu Y, Otani Y, Sakoda H, Zhang J, Guo Y, Okubo H, Kushiyama A, Fujishiro M, Kikuch T, Fukushima T, Ohno H, Tsuchiya Y, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
Role of Pin1 protein in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. J Biol Chem. 2012 Dec 28;287(53):44526-35. (査読有)

Sonoko Kumamoto, Akifumi Kushiyama, Yusuke Nakatsu, Hideyuki Sakoda, Midori Fujishiro, Misaki Iwashita, Haruya Ohno,Jun Zhang, Ying Guo, Hiroyuki Aburatani, Hideaki Kamata, Fusanori Nishimura, Tomoichiro Asano. Angiotensin receptor 1 blocker valsartan
normalizes gene expression profiles of 3T3-L1 adipocytes altered by co-culture with LPS-treated RAW264.7 macrophages. Obes Res Clin Pract. 2012 in press (査読有)

Kushiyama A, Okubo H, Sakoda H, Kikuchi T, Fujishiro M, Sato H, Kushiyama S, Iwashita M, Nishimura F, Fukushima T, Nakatsu Y, Kamata H, Kawazu S, Higashi Y, Kurihara H, Asano T. Xanthine oxidoreductase is involved in macrophage foam cell formation and atherosclerosis development. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012 Feb;32:291-298, Epub 2011 Nov 17(査読有)PubMed

Nakatsu Y, Otani Y, Sakoda H, Zhang J, Guo Y, Okubo H, Kushiyama A, Fujishiro M, Kikuchi T, Fukushima T, Ohno H, Tsuchiya Y, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Takahashi SI, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
Role of Pin1 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis in a rodent model.
J Biol Chem. 2012 Oct 29.[Epub ahead of print] (査読有)PubMed

2011年

Takako Kikuchi, Jun Zhang, Hideyuki Sakoda, Yuko Koketsu, Midori Fujishiro, Akifumi Kushiyama, Yusuke Nakatsu, Hideaki Kamata, Ken Inoki, Shin-Ichiro Takahashi, Hiroki Kurihara, Katagiri Hideki, Yoshitomo Oka, Tomoichiro Asano
LST8 level controls basal p70 S6 kinase and Akt phosphorylations, and mTORC1 and mTORC2 negatively regulate each other by competing for association with LST8
Obesity Research & Clinical PracticeVol. 6, Issue 3, Pages e215-e224 (査読有)PubMed

Kushiyama A, Okubo H, Sakoda H, Kikuchi T, Fujishiro M, Sato H, Kushiyama S, Iwashita M, Nishimura F, Fukushima T, Nakatsu Y, Kamata H, Kawazu S, Higashi Y, Kurihara H, Asano T. Xanthine oxidoreductase is involved in macrophage foam cell formation and atherosclerosis development. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology in press(査読有)

Iwashita M, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Ohno H, Nakatsu Y, Fukushima T, Kumamoto S, Tsuchiya Y, Kikuchi T, Kurihara H, Akazawa H, Komuro I, Kamata H, Nishimura F, Asano T.Valsartan, independently of AT1 receptor or PPARγ, suppresses LPS-induced macrophage activation and improves insulin resistance in co-cultured adipocytes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Nov 1. [Epub ahead of print](査読有)

Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Zhang J, Ono H, Fujishiro M, Kikuchi T, Fukushima T, Yoneda M, Ohno H, Horike N, Kanna M, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Isobe T, Ogihara T, Katagiri H, Oka Y, Takahashi SI, Kurihara H, Uchida T, Asano T. Peptidyl-prolyl cis/trans isomerase NIMA-interacting 1 associates with IRS-1 and enhances insulin actions and adipogenesis. J Biol Chem. 2011 Mar 17. [Epub ahead of print] (査読有)

Tanaka K, Hara S, Kushiyama A, Ubara Y, Yoshida Y, Mizuiri S, Aikawa A, Kawatzu S. Risk of macrovascular disease stratified by stage of chronic kidney disease in type 2 diabetic patients: critical level of the estimated glomerular filtration rate and the significance of hyperuricemia. Clin Exp Nephrol. 2011 Feb 18. [Epub ahead of print] (査読有)

Ohno H, Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Otani Y, Okubo H, Yoneda M, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kurihara H, Katagiri H, Oka Y, Asano T. 4F2hc
stabilizes GLUT1 protein and increases glucose transport activity.Am J Physiol Cell Physiol. 2011 Jan 26. [Epub ahead of print] (査読有)

Nakarai H, Yamashita A, Nagayasu S, Iwashita M, Kumamoto S, Ohyama H, Hata M, Soga Y, Kushiyama A, Asano T, Abiko Y, Nishimura F. Adipocyte-macrophage interaction may mediate LPS-induced low-grade inflammation: potential link with metabolic complications. Innate Immun. 2011 Jan 14. [Epub ahead of print] (査読有)

2010年

Yoneda M, Guo Y, Ono H, Nakatsu Y, Zhang J, Cui X, Iwashit M, Kumamoto S, Tsuchiya Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Koketsu Y, Kikuchi T, Kamata H, Nishimura F, Asano T. Decreased SIRT1 expression and LKB1 phosphorylation occur with long-term high-fat diet feeding, in addition to AMPK phosphorylation impairment in the early phase. Obes Res Clin Pract. 2010 4, e201―e207. (査読有)

Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A(equally contributed to 1st author), Ono H, Fujishiro M, Horike N, Yoneda M, Ohno H, Tsuchiya Y, Kamata H, Tahara H, Isobe T, Nishimura F, Katagiri H, Oka Y, Fukushima T, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, *Asano T. Pin1 associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing cAMP-responsive element transcriptional activity. J Biol Chem. 2010 Oct22;285(43):33018-27.(査読有)

Cui X, Kushiyama A, Yoneda M, Nakatsu Y, Guo Y, Zhang J, Ono H, Kanna M, Sakoda H, Ono H, Kikuchi T, Fujishiro M, Shiomi M, Kamata H, Kurihara H, Kikuchi M, Kawazu S, Nishimura F, *Asano T. Macrophage foam cell formation is augmented in serum from patients with diabetic angiopathy. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Jan;87:57-63. (査読有)

*櫛山暁史, 浅野知一郎, 佃克則, 大西由希子, 糖尿病患者に対するインスリン抵抗性介入がもたらす動脈硬化症への影響のバイオアッセイ 第41回医学研究助成研究報告集 平成20年pp11-13.(査読無)

*櫛山暁史、田原たづ、吉田洋子、岡安みね子、黒田龍彦、斎藤充、熊田真幸、板橋明、菊池方利、河津捷二 2型糖尿病患者の骨折に対する骨質治療による介入研究 Osteoporosis Japan. 2010 18:678-682(査読無)

2008年

Egawa M, Kamata H, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Horike N, Yoneda M, Nakatsu Y, Ying G, Jun Z, Tsuchiya Y, Takata K, Kurihara H, *Asano T. Long-term forskolin stimulation induces AMPK activation and thereby enhances tight junction formation in human placental trophoblast BeWo cells. Placenta. 2008 Dec;29(12):1003-1008. (査読有)

Horike N, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Kamata H, Nishiyama K, Uchijima Y, Kurihara Y, Kurihara H, *Asano T. AMP-activated protein kinase activation increases phosphorylation of glycogen synthase kinase 3beta and thereby reduces cAMP-responsive element transcriptional activity and phosphoenolpyruvate carboxykinase C gene expression in the liver. J Biol Chem. 2008 Dec 5;283(49):33902-33910. (査読有)

Koketsu Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Fukushima Y, Ono H, Anai M, Kikuchi T, Fukuda T, Kamata H, Horike N, Uchijima Y, Kurihara H, *Asano T. Hepatic overexpression of a dominant negative form of raptor enhances Akt phosphorylation and restores insulin sensitivity in K/KAy mice.Am J Physiol Endocrinol Metab.2008 Apr;294(4):E719-725. (査読有)

Fujio J, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ogihara T, Fukushima Y, Anai M, Horike N, Kamata H, Uchijima Y, Kurihara H, *Asano T. Regulation of gut-derived resistin-like molecule beta expression by nutrients. Diabetes Res Clin Pract. 2008 Jan;79(1):2-10. (査読有)

2007年

Ono H, Sakoda H, Fujishiro M, Anai M, Kushiyama A, Fukushima Y, Katagiri H, Ogihara T, Oka Y, Kamata H, Horike N, Uchijima Y, Kurihara H, *Asano T. Carboxy-terminal modulator protein induces Akt phosphorylation and activation, thereby enhancing antiapoptotic, glycogen synthetic, and glucose uptake pathways. Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Nov;293(5):C1576-1585. (査読有)

Asano T, Fujishiro M, Kushiyama A, Nakatsu Y, Yoneda M, Kamata H, *Sakoda H. Role of phosphatidylinositol 3-kinase activation on insulin action and its alteration in diabetic conditions. Biol Pharm Bull. 2007 Sep;30(9):1610-6.Review. (査読無)

レジスチン関連蛋白RELMβの心血管系に対する作用と動脈硬化への関与 浅野知一郎,櫛山暁史(共同研究者) 循環器病研究振興財団研究助成業績報告書2006(平成18年度) : 68-73, 2007(査読無)

研究成果による産業財産権の出願・取得
産業財産権名称 大腸癌、動脈硬化症、又はメタボリックシンドロームの検出方法
発明者 櫛山暁史他1名
権利者 同上
産業財産権の種類 特許
出願年月日 2007年12月12日
国内外の別 国内

2006年

Viana AY, Sakoda H, Anai M, Fujishiro M, Ono H, Kushiyama A, Fukushima Y, Sato Y, Oshida Y, Uchijima Y, Kurihara H, *Asano T. Role of hepatic AMPK activation in glucose metabolism and dexamethasone-induced regulation of AMPK expression. Diabetes Res Clin Pract. 2006 Aug;73(2):135-142. (査読有)

Asano T, Sakoda H, Fujishiro M, Anai M, Kushiyama A, Horike N, Kamata H, Ogihara T, Kurihara H, *Uchijima Y. Physiological significance of resistin and resistin-like molecules in the inflammatory process and insulin resistance. Curr Diabetes Rev. 2006 Nov;2(4):449-54. Review. (査読無)

経過19年目に発症したBig IGF-II産生hemangiopericytomaによるNICTHの一例. 糖尿病 49(3) 櫛山暁史 林道夫 肥塚直美 門脇孝(査読有)

糖代謝生理学研究班

主任研究員 医師 田原 たづ
技術補佐員 1名

研究内容

  • 非拘束ラットと意識犬における門脈シグナルの研究
  • 非拘束ラットと意識犬におけるGPL-1の肝糖代謝に及ぼす影響
  • 安定同位元素を用いた肝糖代謝に関する研究
  • MRS法を用いた肝糖代謝に関する研究

代謝・栄養病態学研究班

主任研究員 医師 小堀 勤子
技術補佐員 1名

研究内容

近年の糖尿病患者数増加の主要な原因として、食生活の欧米化や運動不足などの生活習慣の変化による肥満・インスリン抵抗性の増加が挙げられます。肥満により肥大化した脂肪細胞からは、遊離脂肪酸や、脂肪細胞から分泌される生理活性物質アディポカインのうちTNFα、レジスチンなどの悪玉のアディポカインが大量に生産・分泌され、筋肉や肝臓におけるインスリン作用の伝達を障害して、インスリン抵抗性が惹起されます。一方で、抗糖尿病作用、抗動脈硬化作用を有する善玉のアディポカインであるアディポネクチンは、肥大化した脂肪細胞からは分泌が低下するため、これらが相まって肥満ではインスリン抵抗性が引き起こされます。
このような、脂肪細胞から分泌されるアディポカインと生活習慣病に関わる研究を、共同研究施設である東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科と密に連携して行っております。

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